头条视网膜母细胞瘤治疗进展

本文作者为首都医科医院，北京同仁眼科中心，北京市眼科与视觉科学重点实验室延艳妮魏文斌，本文已发表在《眼科学大查房》年第3期。

摘要

综述目的近20年，随着医疗水平的提高，有新的视网膜母细胞瘤治疗方法出现，传统的治疗模式也发生了一些转变。

综述方法对近期与视网膜母细胞瘤治疗相关的文献进行检索与回顾，总结当前治疗方法的适应证及其优缺点。

最新进展目前，临床中应用的视网膜母细胞瘤的治疗方法包括：眼球摘除术，体外放射疗法，巩膜敷贴放射治疗，化学减容法，动脉化学治疗，玻璃体腔化学治疗，球周化学治疗，激光治疗，温热疗法及冷冻治疗等。近年来，新颖的视网膜母细胞瘤的治疗模式还包括自体干细胞移植和基因治疗。

总结视网膜母细胞瘤的治疗成功率不断提高，治疗更趋向于保守化、局部化。

引言

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）是最常见的婴幼儿眼内恶性肿瘤，占所有儿科恶性肿瘤的4%。在发达国家，其发病率大约为1/1.5万~1/2万[1,2]，在发展中国家发病率更高。在发达国家RB生存率可达到90%以上[3]，而在亚洲和非洲等发展中国家死亡率可高达39%~70%[4]。在发达国家患者就诊时眼球外RB的发生率为2%~5%[5]，而在发展中国家其发生率近50%[6]。这无疑是造成死亡率差异的一个重要原因。所有RB患者中约2/3累及单眼，1/3累及双眼，绝大多数患儿在3~5岁之前发病，双眼患病的发病年龄要早于单眼发病。有家族史和双眼患病的患者体细胞均携带突变基因，并可遗传给后代，其第二恶性肿瘤的发生率也明显高于单眼患病者。

任何时期，RB的分期都是指导治疗的重要因素之一。ReeseEllsworth（R-E）分期是早期以放射治疗为主时的RB分期方法。随着化学治疗的兴起，针对放射治疗的R-E分期不再适应治疗需求，20世纪90年代，Linmurphy[7]等人提出国际眼内RB分级（InternationalClassificationforIntraocularRetinoblastoma，IRC），IRC分级将肿瘤大小、位置、玻璃体腔和视网膜下播散程度等影响肿瘤预后的因素考虑进去，分A-E共5级。

RB治疗的主要目的是挽救患者生命，保留眼球及视力，降低治疗相关后遗症的发生率也很重要。随着诊断与治疗水平不断提高，RB治疗的目的和模式已发生了一些转变。目前，临床中RB的主要治疗方法有：眼球摘除术，放射治疗（以下简称放疗，包括体外放疗、巩膜敷贴放疗），化学治疗（以下简称化疗，包括全身化疗、动脉化疗、玻璃体腔化疗、球周化疗）和局部治疗（激光治疗、温热疗法、冷冻治疗）。

眼球摘除术

20世纪之前，眼球摘除术几乎是RB治疗的唯一方法。体外放射治疗被用于RB治疗前，所有的单侧RB，双侧RB中肿瘤级别高的一侧，E级和大部分D级RB都需接受眼球摘除术。目前眼球摘除术仍适用于E级，保守治疗无效的球内RB以及眶内肿瘤全身化疗后[8]。

放射治疗

体外放疗

年体外放射治疗（externalbeamradiotherapy,EBRT）被首次用于RB的治疗[9]，之后成为视网膜母细胞瘤保守治疗的主要方法。在化学疗法应用于临床以前，体外放疗几乎成为A-C级肿瘤治疗的唯一途径。肿瘤细胞对放射线敏感，眼球保留率可达到85%以上。过去20年内，体外放疗的不良反应逐渐暴露出来：白内障、双侧眶骨发育不对称、泪腺萎缩引起干眼症、第二恶性肿瘤发生率增加等。目前RB的治疗中，体外放射治疗几乎被化学减容法取代。但对于不适合其他局部治疗或化疗联合局部治疗失败的大的或多发的球内肿瘤，特别是有玻璃体腔、视网膜下播散的RB，体外放疗仍是保留眼球和视力的有效方法[3]。此外体外放疗是眼眶内RB治疗的重要组成部分。

巩膜敷贴放疗

巩膜敷贴放疗是用含放射性同位素的巩膜敷贴器使肿瘤顶端的射线达到~cGy。可用于巩膜敷贴治疗的放射性同位素有I,Ru,Pd，I，由于其良好的物理性质（能量低，剂量分布合适，对侧眼的放射相对较小，对医护人员放射小）而备受青睐，较厚的肿瘤也可选用Ru和90Sr。与其他局部治疗相比，巩膜敷贴放疗效果更强，甚至可与体外放疗疗效相当[10]。适用于基底不超过15mm，厚度不超过8mm的周边部球内RB及肿瘤所在象限玻璃体腔有肿瘤播散的病例。根据美国近距离治疗学会的RB巩膜敷贴治疗指南，巩膜敷贴治疗一般不作为RB的一线治疗，用于其他局部治疗失败的患者，一线治疗局限于赤道部以前的单眼RB，黄斑部肿瘤局部治疗很可能损伤视力，作为二线治疗时对肿瘤位置无限定，累及前节（选用眼球摘除术）和视乳头周围的RB除外[11]。与体外放疗相比，敷贴器局部释放放射线，疗程短，对周围组织损伤小，第二肿瘤发生率低[12]。并发症主要为眼部并发症：增殖性或非增殖性视网膜病变、黄斑病变视乳头病变、白内障和青光眼等。

其他放疗方式

其他新的放疗方式包括调强放疗（intensitymodulatedradiotherapy，IMRT）和三维适形放疗（3-dimensionalconformalradiotherapy，3DCRT）。利用肿瘤的3D计算机体层摄影（CT）成像计算适合肿瘤形状的剂量模型，使得目标射线剂量最大限度的释放到肿瘤组织中，将对周围正常组织的放射最小化从而减小其不良反应[13]。

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化学治疗

全身化疗

20世纪90年代中期，Kingston[14]首次将化学疗法用于治疗RB后，化疗逐步取代了体外放射疗法，成为RB保守治疗的主要方法。化学减容法是指对体积较大的肿瘤先行全身化疗减小肿瘤体积，再联合局部治疗，达到治愈肿瘤的目的。化学减容法的兴起并没有降低RB患者的生存率，但明显减少或延缓A-C级肿瘤体外放疗的应用，D级肿瘤眼球摘除术的应用，提高眼球保留率[15]。化学减容法对控制球内RB、预防高危RB（视神经断端、巩膜或葡萄膜存在肿瘤侵润）全身转移、预防松果体母细胞瘤和第二肿瘤卓有成效[16]，特别是对于双眼RB的患者。目前最常用的化疗方案为VEC方案，即长春新碱（vincristine）、依托泊苷（etoposide）、卡铂（carboplatin）。其他可用的化疗药物包括：环磷酰胺、美法仑和塞替派等。VEC方案可使%的A级，93%的B级，90%的C级，47%的D级，25%的E级RB达到眼球保留[17]。近年的临床研究提出化学减容法中局部治疗的重要性，强调全身化疗和各种局部治疗的联合应用。根据Wilson和Shields的报道，和单纯化疗相比，化疗联合局部治疗可明显降低肿瘤复发率[18]。研究发现，对于D级肿瘤，辅助IAC治疗使眼球保留率提高至65%，E级肿瘤加用低剂量的放疗和IAC可使眼球保留率分别提高至83%和63%[17,19]。由于最近报道的卡铂的耳毒性，Annette提出将VEC化疗方案中卡铂减量，加用环磷酰胺，此化疗方案治疗球内RB的成功率达75%，与其他化疗方案具有可比性[20]，但治疗D/E级RB成功率依然较低。化疗的全身副作用包括骨髓抑制、耳毒性、肾毒性、胃肠毒性，有时会造成第二恶性肿瘤，最常见的为白血病。全身化疗使RB的治疗模式有了很大进步，但D级和E级RB化疗的成功率仍较低。针对RB的最有效的化疗药物美法仑在治疗有效剂量时有严重的骨髓移植作用，这限制了其在全身化疗中的应用。

动脉化疗

动脉化疗（intrarterialchemotherapy，IAC）即将化疗药物精确的注入眼动脉，更直接的到达肿瘤组织，最大程度降低其全身不良反应。早在年Reese就提出将化疗药物直接滴注在患侧颈内动脉治疗RB[21]。20世纪90年代日本学者在股动脉穿刺并将导管插入颈内动脉，在眼动脉分支处释放化疗药物治疗RB[22]。年Abramson[23]提出在造影剂指导下将套管插入眼动脉近端释放化疗药物治疗RB。目前日本学者和Abramson提出的方法都应用于临床。动脉化疗为局部用药，化疗药物的使用剂量可以比全身化疗高很多，增强其生物效应。适合于单眼、难治性、复发性肿瘤播散的患者。美法仑是动脉化疗的主要药物，其对RB抑制作用强，半衰期短，有时在严重的广泛玻璃体播散的患者中可加用拓泊替康、卡铂[24]。IAC可以使C级和D级肿瘤的眼球保留率达%，但在E级肿瘤中只有33%[25]。用于其他治疗失败后的RB成功率达62%~75%[26]。动脉化疗提高了RB治疗的整体成功率，特别是顽固的、复发的肿瘤，但对E级肿瘤和玻璃体种植的疗效有限，复发率高。动脉化疗全身化疗药物浓度低，不能有效控制可能的转移灶。

常见的全身并发症有：一过性中性粒细胞减少、支气管痉挛（8.3%）、碘过敏（7%）[24]。穿刺部位的并发症有：血肿、血栓栓塞、肢体缺血，特别是反复操作时更容易发生。眼部并发症与药物从眼动脉、视网膜动脉和脉络膜血管渗漏有关，这些并发症包括一过性眼睑水肿、眼睑下垂、颅神经麻痹、视网膜脱离、玻璃体积血、视网膜色素上皮改变。更重要的是化疗药物及操作对动脉的损伤（眼动脉阻塞、痉挛，视网膜分支动脉阻塞，脉络膜局部缺血），有临床表现的动脉损伤比较少见，血管造影可以发现一部分亚临床血管损伤，发生率可高达46%[27]。最近Shields报道多次动脉化疗过程中荧光素的累积辐射可能引起白内障和第二恶性肿瘤的发生，因此对于体细胞携带突变基因的患者应尽量避免应用血管造影引导的动脉化疗[28]。

玻璃体腔化疗

球周化疗

局部治疗

其他治疗

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