专科知识儿童视网膜母细胞肿瘤1
一
什么是视网膜母细胞瘤
眼球结构由巩膜、脉络膜及视网膜包成一个球体，内部充满液体，称为玻璃体，正前方则是水晶体，视网膜母细胞瘤是从视网膜长出来的一种恶性肿瘤(图一)。
这种肿瘤比较罕见，但却是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤。它在胚胎时期就已开始产生病变，只是多数在出生时未被发现，大约80％的儿童在3~4岁左右才被诊断出来。视网膜母细胞瘤的发生率约为1/，无种族、地域及性别的差异，根据中华民国儿童癌症基金会的统计，其发生率在儿童癌症中约占2.6％，其中20~30％为双侧性。另外，依肿瘤的表现，可分为单发性或多发性，前者是指单侧眼底（视网膜）的单一肿瘤，后者则为单侧或双侧眼底（视网膜）的多发性肿瘤。
二
为什么会得视网膜母细胞瘤
孩子得了癌症，家长常有罪恶感，以为是自己照顾不周而致。事实上，视网膜母细胞瘤在胚胎期时，就已开始产生病变，只是出生时没有症状，需等到肿瘤长到一定程度时才会被发现。引起视网膜母细胞瘤的原因大致可分两类，第一类为偶发性的（非遗传性），约占90％，不具家族史，单侧或双侧眼睛均有可能发病。第二类则是由遗传而来（遗传性），约占10％，这是一种胚细胞变性的显性遗传，此病童的双亲之一可能是视网膜母细胞瘤的患者，或是有此肿瘤基因的带原者。有遗传体质的病童较常发生两侧性之肿瘤，且其发现之年龄也较单侧性早些，约为1~2岁左右。
三
视网膜母细胞瘤的症状
由于肿瘤发生于婴幼儿，早期不易发现。常见之症状如下：
一、白瞳症:大于50％以上的病童是因肿瘤发展而出现白瞳症(指瞳孔区呈现白色反光，看来像猫眼一样)（图二），通常是第一个被家长注意到的病症。
图二瞳孔出现白色反光
二、斜视:约20％的病童因肿瘤位于黄斑部，导致视力障碍而表现出废用性斜视（图三）。
图三以斜视做为第一个表征
三、眼球发炎、红肿。
四、青光眼、角膜变大:合并眼睛疼痛等青光眼的表征。
五、视力丧失
六、眼球表面肿块、眼球突出、红肿、出血：病情已进展至晚期，肿瘤穿破眼球壁而致。
七、转移:肿瘤细胞可经视神经或眼球壁上神经血管的孔道，向颅内或眼眶内扩展，或经淋巴管向附近淋巴结、软组织转移，或经血液循环向全身转移，此时则会引起厌食、体重减轻、恶心、呕吐等症状，治疗亦相形困难。
四
视网膜母细胞瘤的诊断及临床分期
诊断抱抱孩子吧一、眼底镜检查：通常即可诊断出本病。
二、眼球超音波检查：若因视网膜剥离或出血，眼底镜检查有困难时，超音波可显示眼球后方有无肿瘤。而较新式的彩色超音波，则可显示肿瘤内的血流情况，以及肿瘤与视网膜中央动脉、静脉相互之关系。
三、眼窝计算机断层扫描（CTScan）：可显示肿瘤之位置、形状、大小及眼外蔓延情况（图四、图五）。此检查对钙化斑和眼眶骨受侵犯更为敏感。对诊断之确定非常有帮助。
图四计算机断层中出现眼球内钙化
图五眼窝充满肿瘤
四、磁振造影（MRI）
除了可显示肿瘤之位置、形状、大小之外，若肿瘤已扩散出眼球之外，对于视神经、脑部、蜘蛛膜下腔及软组织是否被侵犯的诊断，最为有用。
五、血液血清检查
血清中的Carcinoembryonicantigen(CEA)和胎儿蛋白（α-fetoprotein）可能会升高。
临床分期抱抱孩子吧将恶性肿瘤区分期别，对于预后的预测或治疗方向的决定，非常重要。共分为五期：
第一期：肿瘤直径小于6mm，仍侷限于眼球后半部。
第二期：肿瘤直径在6~15mm之间，仍侷限于眼球后半部。
第三期：肿瘤已超越到眼球前半部或虽仍在后半部，但直径大于15mm。
第四期：多发性肿瘤，直径大于15mm或肿瘤已扩散到虹膜。
第五期：肿瘤已蔓延到视网膜的一半以上，或在玻璃体内多处扩散。
肿瘤若已延伸到眼球外面或侵犯到视神经、脑部或远处，即是已经很末期了。
五
视网膜母细胞瘤的治疗
儿童癌症与成人癌症不同，此外，儿童的眼球、脸型等仍处于发展阶段，所以必须结合相关科别的医师，如眼肿瘤科、儿童血液肿瘤科、放射肿瘤科及整型外科医师等共同合作才能得到适当的治疗。您可依您照顾的方便性，选择居家附近合适的医学中心接受治疗。视网膜母细胞瘤的治疗方式必须依个别病童的病情而定。首先应考虑控制肿瘤生长、转移，挽救病童生命；其次才考虑是否保留眼球及有用视力。治疗计划需视其为单侧或双侧肿瘤、视力残存程度、肿瘤是否还侷限在眼球内、有无扩散到视神经及脑部或血行转移而定。以下则进一步介绍各种治疗方法：
一、外科手术抱抱孩子吧1.眼球摘除术:此治疗方式是最不得已的方法，但有许多情况仍需考虑此法。若病变虽侷限于眼内但已超过1/2以上的大小、保守的局部疗法失败、肿瘤引起疼痛性青光眼或已无残存视力时。眼球摘除后，需把握时机装义眼，因眼球摘除后一段时间，眼眶周围组织会萎缩，届时可能无法再置入义眼。不过小于3岁的病童于眼球摘除后，眼窝的生长会受到影响而塌陷，即使装了义眼，仍无法避免眼窝生长的畸形，但随着整型外科的进步，颅颜重建的技术亦日渐发展，病童日后可寻求专科医师的协助，以改善美观或功能的问题。
2.冷冻治疗:适用于眼球前半的小肿瘤(直径小于6mm)。
3.激光治疗:可用于眼球后方的小肿瘤(直径小于6mm)。
二、放射线治疗抱抱孩子吧视网膜母细胞瘤对放射线很敏感。但因副作用较大，现今除非病情特殊，否则已尽量避免使用。放射线治疗可合并冷冻治疗或激光治疗以加强效果。一般放射线剂量为每天~雷得，每周照射5天，总剂量为4,~5,雷得，须5~6周的治疗时间。对于已扩散到眼球外的视网膜母细胞瘤，或已摘除眼球但仍有视神经侵犯或他处转移的病童，应给予放射线治疗。有脑部转移的病童更应加上脑部及脊髓的放射线治疗。然而，放射线治疗仍不免会遗留一些后遗症，但并非每个人都会发生。常见的后遗症有干眼症、白内障、视神经及视网膜血管病变、眼眶萎缩凹陷及放射线治疗范围续发第二种癌症(如骨头或结缔组织肉瘤，尤其以胚细胞变性者更容易发生)等。
三、化学治疗抱抱孩子吧近几年来，由于治疗方式的进步，治疗后的存活率已提升至90％以上。但多数病童虽然经由手术或放射线治疗而存活下来，却因少了一只眼睛，或由于先前治疗所产生的后遗症，使得外观及心理受创，生活质量低落。于是化学治疗由先前居于第二线治疗的地位，提升为第一线。放射线治疗则退居最后防线。从年起，英、法、美、加等国开始尝试以化学治疗做为视网膜母细胞瘤的第一线治疗，期盼以最低毒性的化学药物、最少的有效剂量、最短的疗程，达到歼灭肿瘤细胞，或大举缩小肿瘤体积，接着再辅助以伤害性较小的局部治疗，以期达到消灭肿瘤细胞的目的。使用的化学药剂多结合二至四种。局部治疗则依肿瘤大小、位置，而选择冷冻、激光、局部增温或局部放射线治疗等。以化学治疗为主的治疗策略，仍在多方尝试中，由于多国团队的努力研究，已初露曙光。但其预后仍需长期严谨的追踪，始能断定成效。同时并非所有视网膜母细胞瘤之病童皆适用化学治疗，初、中期病例使用化学治疗才有成功的机会，故早期发现早期治疗，仍是决定预后最重要的关键。若眼球摘除术后仍有残余肿瘤或肿瘤细胞已蔓延至颅内的病童，均应合并化学治疗。另外，有颅内或脊髓腔转移者，也应接受脊髓腔药物注射的治疗。
四、局部增温疗法抱抱孩子吧此疗法是一种新的尝试，在化学药剂经由血管注入体内后的一至二小时内，以红外线双极激光照射视网膜上的肿瘤细胞，局部温度升高至摄氏四十三度左右，化学药剂因升温而更容易穿透肿瘤细胞，破坏癌细胞DNA的修复，进而消灭肿瘤细胞。
六
疾病的调适
随着治疗成效的进步，多数的病童在治疗结束后，都能恢复到正常的生活。孩子在治愈之后也必须和一般的孩子一样，一步步完成人生每个阶段的任务。但由于疾病治疗的需要而造成孩子身体外观的改变（如眼球摘除），进而衍生出日后的生理、心理、社会等问题，再再都将考验着病童及其父母亲。相较于疾病治疗的时间，孩子的一生是如此的长远，帮助孩子在未来的人生路上走的更顺遂，相信是大家共同的期盼，所以有几点共同性的建议，提供家长及病童参考，或许无法完全解决每位孩子个别的问题，但希望藉此能激发出您更多的想法，用更适合自己与孩子的方式来面对生活中的种种挑战，这是我们所衷心期盼的。
一、生理层面抱抱孩子吧(一)义眼的照顾:义眼需至医疗器材公司订制，以符合孩子的眼眶大小，但随着孩子日渐成长，头部及脸型均会变大，所以眼科医师建议，当觉得孩子两眼外观有差异或义眼容易旋转、脱落、变色时，便需再更换义眼。至于清洁的问题，眼科医师则建议，义眼不需每天清洗，约一个月清洗一次或觉得脏的时候再清洗即可。分泌物多时，可点治疗结膜炎的眼药水，平时则点人工泪液即可。
(二)视力问题:肿瘤大小、原发部位及治疗方式的不同，每位病童所保存的视力亦不同。有些病童可以保存正常的视力，有些则有不同程度的视力损伤。对于视力损伤的病童，视觉上的困难必定会影响日后的生活。只有单眼视力的病童，健侧眼睛与一般儿童无异；而双眼均丧失视力的病童，生活上则需花费更多的心力学习，透过家人的教导或特殊教育管道等方式的训练，以达到孩子自我照顾的能力。
(三)身体的照顾:就疾病的部份，虽然已经结束治疗，但仍需遵照医师的追踪计划，医院检查（包括至眼科检查健侧的眼睛及到小儿血液肿瘤科追踪肿瘤的问题），以确实掌握疾病的发展。此外，建议父母亲应该让孩子共同参与照顾自己身体的工作，如认识自己的疾病、了解自己目前的身体状态、追踪计划、如何照顾义眼、如何保护自己、应注意的警讯等，因为孩子是他身体的主人，况且孩子日渐成长，终将离家求学就业，应让孩子习惯于照顾自己，了解这是自己的责任，如此才能维持身体的健康。
二、心理层面抱抱孩子吧(一)面对复发的威胁:癌症的治疗结果及预后常常无法预测，疾病是否会复发则一直是父母亲及病童心中的隐忧。因此，焦虑、忧郁、害怕及不确定感便会一直存在于生活中。此时，家长的态度便非常的重要，它将会深深的影响孩子的心态。所以，建议家长应带领着孩子一起学习接受疾病、与疾病共处。虽然未来的一切无法预知，但「现在」是我们可以掌握的，如何把握当下，愉快充实的面对每一天，陪伴孩子一步一脚印，将每个崭新的一天都当作是上天的恩赐，让孩子与自己的生命都活的更精彩。
(二)面对外观的损伤与改变:孩子接受眼球摘除术或放射线治疗后，常会造成眼窝塌陷、左右两边脸型不对称等外观上的问题，容貌明显与其他孩子有所不同。病童可能因为外观的改变而产生退缩、自卑、低自尊等心里反应，更对自我的存在价值产生存疑，进而影响其人际关系，造成就学就业的困难。建议父母亲应清楚告诉孩子，为什么自己会和别人看起来不一样。鼓励他学习接受自己的不一样，并教导他如何向别人解释，例如"我的眼睛生病了，是一种眼睛的癌症，所以我只有一个眼睛，我的另一个眼睛是义眼，就像牙齿掉了装假牙一样。"让孩子知道，别人通常是关心才会提出疑问，至少他肯定我们的存在，所以勇敢的向别人说明，如此不仅让关心的人更了解自己，也让自己能以更乐观的态度面对自己。千万不要一昧的逃避，那只会令自己愈来愈封闭，而身陷黑暗与迷雾中。
此外，也教导孩子忽略或不理会一些恶意的批评和伤害。向孩子解释，有些人的话语是不值得伤心、难过或回应的，但必须接受孩子可能受伤的感受。再者，教导孩子自我肯定。面对不公平的对待时，鼓励孩子清楚地表达，让他人知道自己不喜欢被如此对待，也让孩子知道，他可以选择离开或寻求协助。但也需提醒孩子，不要因为疾病而改变自己或认为自己可以享受特别的礼遇，应让自己适应环境，融入一般人的生活中，而不是让环境或他人来迁就自己。
上述的原则看似容易，但孩子的适应过程必定会面临许多的问题与困难。建议家长能开放更多让孩子尽情挥洒的空间，不加设限，而父母亲只需扮演支持与陪伴的角色，用爱与关怀作孩子的后盾，倾听孩子的心声，分享他的喜怒哀乐，以期待孩子能顺利克服适应上的困难。
三、社会层面抱抱孩子吧由于孩子的身体状态特殊，父母亲通常会更小心的呵护孩子，而病童也常因此养成凡事依赖父母亲来处理他身边的所有事情，如此则易造成孩子丧失与社会互动及独立的机会。此外，也由于病童心理上的问题无法克服，造成与同侪间的疏远或遭排挤。为培养孩子独立自主的生活态度，建议家长可于孩子健康状况许可的情形下，适度的给予孩子处理个人事务的机会，让孩子思考自己的问题、作决定，并为自己的行为负责。至于与同侪间的互动，建议父母亲可与学校老师沟通并请老师利用机会教育学生，让一般孩子对病童的疾病及现况有所了解，如病童的视力比较不好、可能较容易跌倒、病童可能无法上体育课、同学可提供那些协助给病童等，使孩子在学校不至于被排斥、误解或有异类的感受。
此外，家长也可主动邀请孩子的同学、朋友到家中聚会，让他们彼此有更多互动与了解的机会，进而促进同学与朋友们能共同照顾并爱护孩子，如此孩子在同侪间有归属感，并有助于孩子人际关系的发展。
四、学业方面抱抱孩子吧部份病童可能因视力的障碍而有课业落后的困扰，建议家长可与老师作充分的沟通，寻求老师的协助，并适时的协助孩子。此外，因孩子视力上的问题，家长则需前往学校，了解其硬件建设是否有无障碍设施的设计，或有其他相关的问题需要学校协助等。(另请参阅本会其他卫教手册)而针对全盲的孩子，需有一套完整的计划，如就读启明学校，运用一些盲人专用的教材来教育孩子，并在学校中学得生活技能，培养良好的人际关系，期望孩子日后能够学得一技之长，并能独立照顾自己。近年来亦有病童就读一般的学校，课后再增加点字等专门课程，如此则有助于孩子习惯生活于正常人的社会中。除了课业之外，也可鼓励孩子发展其他专长，譬如绘画、音乐(乐器弹奏、歌唱)、运动、计算机信息、手工艺等，不但可陶冶心性、丰富生活，而且还可藉此让孩子肯定自我的能力与才华，也替未来的就业之路预作准备。
七
视网膜母细胞瘤复发或恶化
这个问题确实令人害怕且难以接受，但它始终存在。视网膜母细胞瘤有时会复发或转移，因为治疗后残存的少数癌细胞在各种检查中很难以被发现，要等到这些癌细胞又增生到相当程度时，病症才会再出现。极少数的病童，肿瘤会侵犯至颅内或转移至肝、骨骼、骨髓、肺等处。对于遗传性病童，日后更有产生第二种癌症之危险。故密切之追踪是非常重要的。但即使肿瘤复发，您也不用灰心，因为治疗的方法有许多种，万一复发或转移时，主治医师会再研判病童当时的病情，给予最适合的治疗。
若不幸孩子的疾病一直无法获得有效的控制，医护团队仍然会尽力协助孩子缓和病痛，维持孩子良好的生活质量。癌细胞源自身体细胞的变异，是身体的一部份，生病死亡是自然定律，可怕的是面对它时的茫然、惊慌及过度偏执，带来身心无尽的煎熬。给予孩子最舒适的就医过程和医疗环境，是我们共同努力的目标;家长对待疾病的态度和心境转换，才是安定孩子心灵的最大力量。(另请参阅本会其他卫教手册)如本文所述，您可以了解儿童癌症的治疗是一个团队合作的过程，除了各专科医师之外，还有最直接照顾您的护理师、各科室技术师、营养师、社工师等人员的参与。医院提供的是凝聚中外经验最进步的疗程，中华民国儿童癌症基金会则结合社会资源提供您经济上的援助，有这么一大群人和您一起照顾着孩子，您应更积极的和孩子一起并肩作战，为孩子的未来加油。
八
附录
遗传咨询抱抱孩子吧RB1基因（MIM#）是最早被认识的肿瘤抑癌基因。正常细胞会藉由RB1基因的开（on）关（off）来控制细胞分裂的能力，因此RB1基因一旦出问题，不但细胞生长的复制行为失去控制，就连细胞死亡也没办法正常进行。基因突变与胚胎时期视网膜产生恶性肿瘤便有极密切之关系（即视网膜母细胞瘤）。临床上依肿瘤的表现，可以分为单发性或多发性，前者是指单侧眼底的单一肿瘤，后者则为单侧或双侧眼底的多发性肿瘤。其中约有10%的视网膜母细胞瘤属于遗传性的，即带有一个生殖细胞突变点位（germlinemutation），其余90%则为自发性突变导致的。所谓遗传性视网膜母细胞瘤是指伴随有家族史（约占6％左右）、产生双侧或单侧多发性肿瘤（约占20％），至于单侧肿瘤患者约有15％来自于遗传，他们的父母是带原者，或有未被发现的视网膜瘤（Retinocytoma）。通常这些有家族遗传倾向的患者，约90％以上可发现有生殖细胞的突变，而带有遗传性RB1基因突变者除了会有一半的机会遗传给下一代，且容易并发第二个恶性肿瘤，包括因放射线引起的肉瘤或骨瘤，次常见的则为肺癌及乳癌。所以对于具有RB1基因突变的患者，更需要终生密切追踪，以期早日发现次发性癌症。目前已知与视网膜母细胞瘤相关的RB1基因位于第13对染色体长臂q14的位置上（13q14），长度为kb，共有27个外显子，转录成4.7kb的mRNA。至今已有大于个RB1基因的突变点位被发现，突变模式包括基因启动子之甲基化、大段基因缺失、插入、重组与单点突变，而不同的突变型态可经由不同的检测方法得知。经由明确的突变分析结果有助于其他家属的遗传咨询、患者临床症状的评估与提供适切的治疗，更可进一步运用于产前遗传诊断。以下将会详细介绍有关RB1基因之基因突变分析及遗传咨询之原则与细节，以供大家参考，但必须强调的是，由于此部份涉及非常专业的信息及知识判断，且发展非常快速，建议若有相关之疑问及仍有不清楚之处，还是必须就近询问及取得遗传领域专家之协助，以期求得最正确之评估。
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