2016ESMO非小细胞肺癌领域重

作者：信涛等哈尔滨医科大学附属二院

来源：肿瘤资讯

ESMO正在进行中！请看来自哈尔滨医科大学附属二院信涛教授团队为大家编译的非小细胞肺癌癌领域部分重磅研究！！

P：免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌一个亚组的患者获得的矛盾结果

背景

免疫检查点抑制剂（IC）治疗进展期非小细胞肺癌可以提高生存期并改善临床治疗结果。但是在非鳞非小细胞肺癌中PD-L1阴性的患者，IC治疗与多西他赛相比可以增加患者早期死亡的风险。但是在这之后这两组的风险反转为IC组疗效更好。肿瘤生长率（TGR）包括肿瘤动力学及运动学的信息。因此肿瘤生长率的数据用于与RECIST标准对比。该研究假设TGR可以鉴别患者中哪组亚群在接受IC治疗后可以加速肿瘤进展导致患者早期死亡。

方法

该研究回顾性研究了一个中心2月16日至12月12日期间接受IC治疗的所有非小细胞肺癌患者的临床数据及放射线结果。一位资深的放射学家对所有患者免疫治疗前及免疫治疗过程中的CT进行评估，评估标准根据RECIST标准。本研究评估了IC治疗基线TGR水平及IC治疗过程中的TGR水平。同时进一步评估了IC治疗TGR基线到IC治疗过程中TGR的差值（deltaTGR）。DeltaTGR＜0代表治疗可以减缓肿瘤进展，而TGR＞0代表治疗加速了肿瘤进展。

结果

在接受评估的89例患者中，58%为男性，中位年龄为60岁（41-78岁），15%从未吸过烟，62例患者为腺癌，21例鳞癌，6例为其他病理类型。突变状态14例未知，36%野生型，9例为EGFR突变，25例KRAS突变。25例患者PDL1阳性，57例PDL1状态未知。52例（58%）接受了nivolumab治疗，25例pembrolizumab，12例atezolizumab。在IC治疗中，79例患者deltaTGR＜0,20例患者deltaTGR＞0，在这20例中还有9例deltaTGR＞50%，这也意味着这部分患者在接受IC治疗期间每个月肿瘤体积增加至少大于50%。这9例患者的基本特征（年龄、性别、吸烟状态、病理）与其他患者没有明显的区别。

结论

本研究证明在10%的患者中IC治疗可以引起肿瘤进展，所以对于这部分患者IC的治疗时有害的。因此进一步的研究仍需进行以发现这组人群具有的特征。

翻译：金英华信涛

哈尔滨医科大学附属二院

进展期非小细胞肺癌的HLA-A2及免疫检查点抑制剂

背景

HLA分子在T细胞识别肿瘤过程中起着举足轻重的作用，HLA表达的缺失可能是抗肿瘤免疫逃避的机制。现在新型的免疫靶向肿瘤疫苗治疗后产生了HLA-A2阳性的患者，HLA-A2用于调节T细胞的免疫反应。本研究假设HLA-A2的状态可以影响免疫治疗的预后及治疗反应。

方法

本研究回顾性研究了年11月到年4月在本研究中心接受nivolumab、pembrolizumab或atezolizumab的进展期非小细胞肺癌患者。HLA-A2的状态通过流式评估，PDL1状态通过免疫组化评估。基线及治疗一个周期后的临床及生物学数据统计后进行SPSSv.2.0评估。

结果

例患者中，30例评估了HLA-A2的状态，50%为男性，中位年龄为61岁（29-77），86%吸烟，83%PS评分为0-1分，18例（60%）为腺癌，7例（23.3%）鳞癌，5例（16.7%）其他病理类型。2例非小细胞肺癌为EGFR突变，2例ALK阳性，7例KRAS突变，19例野生型。8例患者PDL1表达阳性，2例阴性，20例未知。既往接受过治疗的中位周期数为1（1-8）。患者及肿瘤特征根据HLA-A2平均分配。免疫治疗的无进展生存期为1.47个月。HLA-A2阳性状态与更长的中位无进展生存期相关。中位总生存为38.05个月。HLA-A2阳性与阴性的中位中生存分别为55.9个月vs22.5个月。在单变量分析中，临床结果与患者或肿瘤特征均无关。

结论

本研究初步结果显示HLA-A2的状态可以影响非小细胞肺癌患者对免疫检查点抑制剂的治疗效果。新增的59例患者的分析数据也会补充进来。

翻译：金英华信涛

哈尔滨医科大学附属二院

P：成本效益及评估经济学影响对非小细胞肺癌接受PD-L1表达相关的免疫检查点抑制剂治疗的影响

背景

近期临床试验显示免疫检查点抑制剂对包括肺癌在内的几种肿瘤都治疗有效。PD-L1受体的表达情况为预测标志物。本研究的目的为评估检测或不检测PD-L1的情况下nivolumab及pembrolizumab治疗的成本效益及经济学影响。

方法

本研究建立了决定分析模型用于评价PD-L1检测的成本效益及二线接受NIVO或PEMBRO对比多西他赛治疗的成本效益。本模型的数据来源于美国随机临床试验及药物价钱。本研究还包括副作用出现及进展后治疗的费用。已发表的实用价值数据也计入统计。健康情况通过质量调整寿命年（QALY）数据及增量成本效益（ICER）体现。美国及巴西流行病学数据用于评估治疗的经济学影响，同时考虑PD-L1是否作于标志物的影响。

结果

统计包括2组NIVO，1组PEMBRO。在所有鳞癌患者中，NIVO的增值QALY为0.23，ICER为K美元，仅PD-L1＞5%及＞10%的患者QALY增加分别为（15%及18%）。在所有非鳞癌患者中，NIVO的增值QALY为0.12，ICER为k美元，PD-L1＞1%，＞5%，＞10%的患者增加的增值QALY分别为67%，%及%。所有PEMBRO治疗的患者至少有1%PD-L1表达；增值QALY为0.13，ICER为k美元，PD-L1表达＞50%的患者QALY增高达18%。所有美国患者二线NIVO治疗的预计花费每年为15.7亿美元。PD-L1＞1%的患者接收PEMBRO治疗每年约9.7亿美元。在巴西，相应的开销分别为2.51亿美元及1.55亿美元。

结论

使用PD-L1表达作为标志物增加了成本效益同时减少了免疫检查点抑制剂治疗的经济负担。

翻译：金英华信涛

哈尔滨医科大学附属二院

进展期不吸烟的鳞状细胞非小细胞肺癌患者nivolumab治疗的初步疗效及安全性分析：EAP中意大利地区的数据

背景

nivolumab是第一个批准用于鳞状细胞非小细胞肺癌的免疫检查点抑制剂，在一项三期随机临床试验显示该药可有生存获益。既往研究显示nivolumab对于正在吸烟及有吸烟史的人群比不吸烟者有更好的临床疗效。但是并没有真实世界的数据支持这个结果。EAP使我们有机会在意大利进行一项非人为控制的临床统计。

方法

nivolumab用于治疗IIIB期或IV期既往接受过至少一次系统化治疗后复发的大于等于18岁的鳞状非小细胞肺癌的患者。静脉应用的nivolumab每两周使用一次，最多不超过24个月，用量为3mg/kg。nivolumab治疗超过一次剂量即用于分析同时评估不良反应。

结果

EAP在意大利的鳞癌非小细胞肺癌患者共例，38例（10.2%）从未吸过烟与checkmate研究一致10%。中位接受治疗数为8（1-22）中位随访时间5.6月，疾病控制率50%，包括9例患者为部分反应，10例疾病稳定。8例患者在远超RESIST定义进展的情况下接受治疗，四例疾病得到控制。到年4月中位无进展生存期为3.5月，总生存尚未达到。38例患者中17例（44.7%）由于除毒副反应外原因终止治疗，5例是由于不良反应终止治疗。

结论

由于研究类型为EAP及小样本量两个原因的限制，这个研究结果显示nivolumab可能在非吸烟患者的疗效方面与总人群并没有疗效区别，这也意味着这个领域值得进行进一步的探究。

翻译：金英华信涛

哈尔滨医科大学附属二院

P：关键性标志物PD-L1及EGFR在接受三线治疗的非小细胞肺癌患者中状态研究的中期评估：一项丹麦研究

背景

本研究旨在评估接受三线治疗的非小细胞肺癌患者PD-L1表达及EGFR突变状态与患者生存期的关系。

方法

入组选择为丹麦肺癌登记处年至年诊断为非小细胞肺癌并接受三线治疗的患者。患者数据来源与以人群为基础的医疗登记，石蜡包裹的组织样品来源于病理库。VentanaIHC用于评估PD-L1表达（25%用于表征高与低的界限），EGFR突变使用PCR检测，各部分基因检测包括18外显子突变（GX,GA,GC,GS）,外显子19（缺失及复杂突变），外显子20（SI,TM以及插入），外显子21（LR）。随访时间为三线治疗的开始直至患者死亡、移民或年12月31日。Cox回归用于评估HR，95%可信区间用于评估生存与PD-L1和EGFR关系。

结果

入组的例患者中，（54%）男性，（48%）诊断时年龄＞60岁，大多数患者吸烟。例（58%）为腺癌，85（25%）为PD-L1高表达，27（8%）为EGFR突变。突变型EGFR患者与野生型相比更少出现PD-L1的高表达（突变型21%，野生型25%）。PD-L1的状态与中位总生存关系不大，但EGFR突变的患者中位总生存较野生型组更长。PD-L1表达与EGFR突变都与生存期非明显相关。

结论

本研究结果证明PD-L1表达与EGFR突变状态对于接受三线治疗的非小细胞肺癌患者来说均与生存期无明显关系。

翻译：金英华信涛

哈尔滨医科大学附属二院

P：口服的血管内皮生长因子受体和表皮生长因子受体抑制剂凡德替尼联合口服的MEK1/2抑制剂司美替尼耐受性的第一阶段剂量递增研究

背景：

由于紧急的可选择的生长刺激路径，尤其是MEK路径，EGFR和VEGFR靶向药在非小细胞肺癌的临床应用受限于阻力。加之，联合EGFR，VEGFR和MEK抑制剂有很强的理论依据。

方法：

任何实体肿瘤患者接受连续给药治疗如下：凡德替尼，2-4天（mgbd或od），然后凡德替尼恒稳给药10-12天（，或mgod），继之凡尼替尼和司美替尼（凡尼替尼恒稳给药加上司美替尼25，50或75mgbd或，mgod）。探讨七个剂量水平。

结果：47名患者接受研究治疗。升糖和皮肤毒性是最普遍的相关副反应。其他相关副反应包括18名患者（38%）出现眼部疾病（G1-3），视网膜脱落和视网膜病变。10名患者出现QT间期延长（21%），4名患者（9%）出现其他心脏副反应（G1-3）。剂量依赖的皮肤和眼部毒性证据被发现。下面的副反应（6种不同剂量水平）指定了剂量限制性毒性状态；高血压，眼部毒性（x3），心动过缓，碱性磷酸酶升高和QT间期延长。凡德替尼单独应用以及联合司美替尼的对比数据同先前报道的两药单独应用结果相似。

结论：

副反应资料显示凡德替尼和司美替尼有重叠的毒性，与已知的单药治疗资料一致。联合后眼部不良反应较报道的单药司美替尼有更高的发生率。对比显示无药物相互作用。基于耐受性，两药联合的最大耐受剂量为凡德替尼mgod联合司美替尼50mgbd。基于前期的临床研究，这种结合很可能使足够大靶蛋白抑制。在扩大的非小细胞肺癌同期组，已知的EGFR,VEGFR和MEK激活，正研究抗肿瘤疗效，药效动力学和肿瘤端点。

翻译：韩楠楠信涛

哈尔滨医科大学附属二院

P：埃罗替尼临床实践在晚期非小细胞肺癌一线维持治疗的研究

背景：

ML的非干预性研究旨在评估效果以及1L埃罗替尼用于接受4周期以铂类为基础进行化疗的ⅢB/Ⅳ期患者的临床实践耐受性的研究。

方法：

这项研究包括从/06至-05来自95个中心的名非选择患者。每个患者的特点，治疗方法，疗效和安全数据将会被记录。由于减这项研究没有按计划招募名患者，数据必须谨慎。主要终点是总生存期。样本大小的计算是基于1年生存率。

结果：

平均患者年龄为65岁。19%的患者不吸烟，49%有吸烟史，29%患者目前吸烟。名患者存在EGFR突变：20名患者（19%）EGFR突变阳性（EGFRmut+），84名（81%）患者为EGFR野生型。62%的患者确诊腺癌，27%鳞状细胞癌，4%大细胞癌。以埃罗替尼起始的治疗中位总生存期为10.4个月（95%可信区间：8.8-12.5个月），略低于三期SATURN试验（12个月）的结果。中位无进展生存期为4.8个月，长于SATURN试验（12.3周；接近3.1个月）。1年生存率为46%（95%可信区间：38-54%）。EGFR突变阳性水平同总生存期以及中位无进展生存期显著相关（科斯-线性回归，p=0.中位无进展生存期，p=0.总生存期）。EGFR突变阳性对比EGFR野生型中位无进展生存期分别为9.5个月和3.7个月（log-rankp=0.），中位总生存期没有达到各自的7.8个月（log-rankp=0.）。种治疗相关副反应出现在名患者中（54.4%），最常见的为皮疹（30.9%）和腹泻（18.8%）。14名患者（5.1%）死于治疗相关副反应。没有检测到新的安全信号。

结论：

这项研究的安全性和有效性结果与SATURN试验的数据一致。提高的无进展生存期可能来自EGFR阳性的患者。EGFR阳性水平与提高的无进展生存期和总生存期相关联。值得注意的是，为了反应IUNO试验（NCT）的研究结果，1L埃罗替尼维持治疗的欧盟水平于/01受限于活化的EGFR突变的患者。

翻译：韩楠楠信涛

哈尔滨医科大学附属二院

9TiP：ALTA-1L（ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗的BrigAtinib试验研究）：BriAtinib（BRG）对比克唑替尼(CRZ)用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的随机3期研究。

背景：

口服ALK抑制剂BRG的临床试用拥有强有力的临床前期活性对抗ALK重排以及CRZ耐药突变的肺癌。在1/2期研究中,包括那些先前接受CRZ治疗和那些未接受CRZ治疗的患者，BRG在治疗ALK阳性的非小细胞肺癌中显示出富有前景的临床活性。基于正在进行的关键的随机2期试验结果所探索的2个剂量组（90mgqd以及90mgqd七天后mgqd），这个试验证明了BRG在CRZ耐药的ALK阳性非小细胞肺癌中的强大疗效以及可接受的安全性，ALTA-1L试验用来评估BRG对比CRZ在治疗初治晚期ALK阳性非小细胞肺癌和ALK靶向治疗的疗效及安全性。

试验设计：

ALTA-1L试验（NCT）是一项多中心，随机，开放式的3期试验。符合条件的患者（大于等于18岁）必须具备局部进展或转移的先前未接受过TKI治疗的ALK阳性非小细胞肺癌。在晚期阶段患者接受1个剂量的系统抗癌治疗。接近名患者将被以1：1的比例随机分配接受BRG（90mgqd七天后mgqd）或CRZ（mgbid）。患者将以是否出现脑转移和先前的化疗史分层。这项研究的主要终点是由单盲独立审查委员会对无进展生存期进行评估。主要的分析结果将会在个事件被发现后发表，有2个中期分析计划接近50%和75%的总预期事件。次要终点包括客观反应率（ORR）,反应持续时间，总生存期，颅内ORR和颅内无进展生存期，安全性和耐受性。随机分配用CRZ治疗的患者在BIRC-评估后被允许用BRG（90mgqd七天后mgqd）。这项试验于年4月开始在北美，欧洲，亚太地区的个计划点进行。

翻译：韩楠楠信涛

哈尔滨医科大学附属二院

TiPALUR：一项艾乐替尼3期试验对比化疗用于先前治疗的ALK阳性非小细胞肺癌

背景：

克唑替尼是目前ALK阳性非小细胞肺癌患者的标准治疗药物。然而，大多数接受克唑替尼治疗的患者在一年内出现进展。此外，直到最近，克唑替尼在以铂类为基础的双化学治疗失败后只得到欧洲作为二线治疗的认可。大多数将继续接受标准的复发后化学治疗（SRC），例如培美曲塞或多西他赛。最近ALK抑制剂艾乐替尼被美国食品药品管理局批准用于治疗ALK阳性且克唑替尼难治性/不适用的非小细胞肺癌患者。然而，是否这种方法将会或多或少比SRC用于ALK阳性非小细胞肺癌三线治疗还没有被证实。

试验设计：

ALUR(NCT)是一项研究晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌的3期开放性随机试验，患者（n=）以2：1的比例被随机分配接受艾乐替尼mgBID或SRC（培美曲塞mg/㎡，q3w或多西他赛75mg/㎡q3w）直到疾病进展，死亡或缓解。在RECIST进展中从SRC到艾乐替尼的交叉是允许的。在研究者看来，艾乐替尼能够使患者临床获益。FPI在年10月，LPI预计在年第三季度。主要终点是无进展生存期。次要终点包括可测出的中枢神经系统转移患者的客观反应率（ORR）；由独立检查委员会得出的无进展生存期（IRC）；ORR，疾病控制率(DCR)和研究者测得的反应持续时间及IRC,中枢神经系统进展的时间，由研究者和国际红十字会得出的中枢神经系统DOR和DCR；总生存期；生活的健康相关质量；临床症状恶化的时间和安全性。患者将以ECOG评分（0/1vs2），出现基线中枢神经系统转移，中枢神经系统放疗史进行分层，确保招募的患者有大于等于50%的基线中枢神经系统转移。

翻译：韩楠楠信涛

哈尔滨医科大学附属二院

TiP：克唑替尼联合派姆单抗治疗ALK阳性非小细胞肺癌

背景：

克唑替尼是国际上批准的用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌的治疗。然而，绝大多数的患者最终出现疾病进展，主要是由于ALK突变的克唑替尼耐药或信号转导旁路的出现。免疫关卡程序性死亡分子1通路（PD-1）能够被癌细胞利用以限制T细胞活动，从而逃避人体免疫系统的杀灭。ALK阳性非小细胞肺癌与高水平的PD-L1表达相关，来自一项临床前期模型的数据建议PD-1和ALK靶向治疗联合应用可使患者获益。抗PD-1抗体，派姆单抗在美国被批准用于晚期PD-L1阳性的非小细胞肺癌的治疗。

试验设计：

这项正在进行的多中心试验（NCT）的主要目的在于确定克唑替尼联合派姆单抗的最大耐受剂量（剂量探索；第一部分）以及对2期剂量给出建议（剂量探索，第二部分），次要目的是评估安全性，联合应用的抗肿瘤活性，二药的药代动力学以及PD-L1作为抗肿瘤活性预测的表达。第一部分用修改的毒性概率区间方法确定最大耐受剂量，以克唑替尼mgbid为起始剂量并维持治疗，在21天为一个周期的方案中派姆单抗于第一天静脉注射mg。七十名患者期望被招募，30名剂量限制性毒性评估的患者期望被第一部分招募。主要的合格标准包括ALK阳性的晚期非小细胞肺癌，先前未接受系统治疗的转移性疾病，可预测疾病（RECISTv1.1），可用的用于备档的肿瘤组织，ECOG评分0/1（第一部分）或0/2（第二部分）。第一部分的招募于年10月开始，目前招募了5名患者。

翻译：韩楠楠信涛

哈尔滨医科大学附属二院

P对于脑膜转移EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者使用阿法替尼治疗的有效性以及脑脊液中血药浓度的研究

背景：

对于EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌患者来说，阿法替尼是一种有效的治疗药物。然而，关于药物在脑脊液中的渗透率以及对中枢神经系统转移治疗的有效性确少有报道。因此，我们设计一个实验来计算阿法替尼在EGFR基因突变、脑膜转移的小细胞肺癌患者脑脊液的渗透率。

方法：

入组标准包括PS评分为0-3，年龄大于20岁，病理学证实为非小细胞肺癌，EGFR基因突变，存在脑膜转移，器官功能正常，并签署知情同意书。患者接受阿法替尼治疗（40mg/天）。在第八天给药前评估血液和脑脊液中阿法替尼的浓度。主要研究终点是脑脊液渗透率，次要研究终点包括ORR、PFS、OS以及安全性。

结果：

入组患者共11人，可评估的血药浓度患者为10人，脑脊液药物浓度为8人，中位年龄为66岁，所有患者均为腺癌。EGFR基因突变状态如下，5人为19外显子突变，3人为LR，3人为18外显子突变。3人PS评分为2分，4人PS评分为3分。所有患者接受阿法替尼治疗已是3线或多线的治疗。中位血药浓度为88.2ng/ml（范围：30.4-），中位脑脊液药物浓度为1.4ng/ml（范围：0.39-2.85），中位脑脊液渗透率为1.65（范围：0.1-9.25）。ORR为27.3%，中位OS为3.8个月（95%CI：1.1-13.1），中位PFS为2.0个月（95%CI：0.6-5.8）。血液学毒性轻微；然而，药物相关的腹泻和皮肤毒性较严重，在PS评分高的患者中尤为明显。

讨论：

本研究中阿法替尼在脑脊液中的渗透率较以往的报道要高，但是要低于以往报道的埃罗替尼。阿法替尼治疗脑膜转移患者可以说是有效的，但我们要高度重视药物的腹泻及皮肤方面的副反应，尤其对于PS评分较差的患者。

滕冲信涛

PEGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌患者软脑膜转移

研究进展

背景：

对于EGFR基因突变的软脑膜转移晚期非小细胞肺癌患者使用EGFR-TKI药物治疗已经越来越普遍，但是，对于软脑膜转移的这部分患者，其临床特征以及治疗结果的数据是不完整的。

方法：

我们采用回顾性研究，收集了例使用EGFR-TKI治疗的晚期非小细胞肺癌患者。我们分析了其软脑膜转移情况，定义为对EGFR-TKI治疗有效的新近诊断为软脑膜转移的患者，既往可有或没有脑实质的转移。

结果：

在名患者中，软脑膜出现转移的有29人（占6.9%）。EGFRLR突变患者比19外显子突变患者更易出现软脑膜转移（P=0.）。出现软脑膜转移的中位时间为16.5个月（95%CI：11.9-20.8），出现软脑膜转移患者预后较差，确诊后中位生存时间为5.2个月（95%CI：3.2-7.2）。接受最佳支持治疗的患者生存时间明显低于抗肿瘤治疗的患者（1.9mVS6.0m，P0.）。接受全脑放疗的患者生存时间明显长于不接受放疗者（6.0mVS3.9m,P=0.）.体力状态评分≤2与2的患者生存时间也有所不同（14.2mVS62.3m，P0.）.然而，出现软脑膜转移后更换与不更换为埃罗替尼治疗，两者生存时间无统计学差异（P=0.），对于停止或继续使用吉非替尼，两者间仅观察到了一个较小的趋势（P=0.）。

讨论：

对于晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者使用EGFR-TKI，LR突变较19外显子突变更易出现软脑膜转移。体力状态评分也是一项重要的预后因素。出现软脑膜转移后全脑放射治疗是可以考虑的合适的治疗手段。

滕冲信涛

P转移性EGFR基因突变的非小细胞肺癌1线使用TKI药物出现进展后继续使用或改为化学治疗这部分患者血浆中TM突变的预测因素研究

背景：

对于转移性EGFR基因突变的非小细胞肺癌，出现获得性TM突变后使用或不适用化疗的患者，液体再活检已经成为一种可替代肿瘤活检的明确TM状态的方法。我们通过前瞻性的研究方法来研究在血浆中DNA是否有一些预测因子与获得性TM突变相关。

方法：

我们入组的患者均经肿瘤活检明确为EGFR基因突变，1线TKI治疗失败后继续使用TKI药物和或使用化疗的患者。1线TKI治疗失败后采血（10mlETDA）。采用单变量和多变量方法来研究TM突变与临床和分子预测因素间的关系。

结果：

液体再活检明确出现疾病进展、获得性TM突变后有68名患者仅接受TKI治疗。其中19人（51.4%）初始为19外显子突变，8人（25.8%）为21外显子突变。单变量分析结果显示1线TKI治疗前年龄≥75岁（OR4.15,95%CI1.06-16.21，p=0.），≥2个远处转移部位（OR13.51,95%CI1.65-.11，p=0.），19外显子突变（vs21外显子突变）（OR3.04,95%CI1.08-8.51，p=0.）均为预测因素。然而多变量分析结果显示≥2个远处转移部位（OR13.70,95%CI1.64-.11，p=0.），19外显子突变（OR3.09,95%CI1.03-9.29，p=0.）为独立预测因素，化疗以及超过1线的TKI治疗的有效性不是预测因素。

讨论：

1线TKI治疗后出现TM突变的患者继续TKI治疗和或化疗的这部分人群，其后续的治疗方案选择是非常重要的。

滕冲信涛

P吉非替尼治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌有效性的前瞻性研究EPIDAURE：EGFR19外显子突变和LR突变亚型的研究结果

背景：

EGFR-TKI药物吉非替尼于9年11月4日在法国批准使用。通过法国相关部门允许后，EPIDAURE实验开始于年1月份，主要研究EGFR的检测以及有效性。

方法：

入组患者均为非小细胞肺癌，包括所有分期患者，为年1月至年3月开始使用吉非替尼。两年随访期间评估吉非替尼的有效性、安全性以及生活质量。对EGFR基因突变的非小细胞肺癌1线使用吉非替尼评价其有效性的数据（包括ORR，PFS，OS）。

结果：

法国个城市共入组个患者，人为EGFR基因突变1线接受吉非替尼治疗；EGFR各种突变状态为人。中位随访时间为20.8个月。在所有1线治疗的患者中：中位年龄为71岁，61%的患者无吸烟史，73%的患者体力状态评分为0-1分，33%出现脑转移。ORR为68.5%（95%CI61.9,72.9），中位PFS为11.5个月（95%CI10.0,13.4），中位OS为25.7个月（95%CI23.4,27.9）。19外显子突变患者预后明显好于LR突变。

讨论：

EPIDAURE实验是一个针对EGFR基因突变1线使用吉非替尼治疗的大型临床研究。19外显子突变亚型其ORR及OS、PFS明显优于LR突变，这也更加说明了该亚型患者对于EGFR-TKI药物更加敏感。研究结果与以往阿法替尼研究结果相一致。

滕冲信涛

PTremelimumab联合吉非替尼治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌的安全性、耐受性和有效性的Ⅰ期临床研究

背景：

这是一项研究Tremelimumab联合吉非替尼治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌的Ⅰ期开放临床研究。

方法：

入组标准为EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，既往获益于任何一种EGFRTKI抑制剂治疗后出现进展的患者（1线或多线治疗），PS评分为0-1.吉非替尼（口服mg/天）联合剂量递增的Trem（初始剂量3mg/Kgiv每4周，共6周期，而后每12星期给药一次）。三种递增剂量是预先设计的（3,6和10mg/kg）。

结果：

从年1月至年3月，26名（20人接受初始剂量，6人接受了第二个剂量）Ⅳ期患者接受至少一种剂量的Trem（中位年龄为66岁，65%为女性，61%无吸烟史，61%患者接受≥2线治疗）。既往接受过EGFRTKI治疗患者占77%。5人出现剂量限制毒性，其中1人为3mg/kg（3级结肠炎），2人为6mg/kg（1人为3级结肠炎，另一人为3级肝功异常），2人为10mg/kg（1人为3级腹泻，1人为3级肝功异常）。所有不良反应均为可逆的。常见（≥20%）不良反应为（3/4级）为腹泻(92%、27%)，乏力（77%/4%），皮肤干燥（54%/4%），恶心（38%/4%），厌食症（27%/8%），呼吸困难（42%/0%），结肠炎（19%/4%），呕吐（27%/4%）。没有出现剂量相关性的肺炎或皮肤毒性。24例患者可评价疗效。67%的患者疾病稳定（18/24例，69%是3mg/kg，50%是6mg/kg，80%是10mg/kg）。所有患者停止治疗的中位时间为8星期（范围：2-77星期），多数因疾病进展（占60%）。

讨论：

Trem联合吉非替尼治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者的Trem推荐剂量是3mg/kg。2/3患者疾病稳定。其安全性与预期相一致。

滕冲信涛

：在阿法替尼敏感的肺腺癌中，HER2V和G的稳定同源或异源二聚体跨膜突变是极为罕见的致癌因素。

背景：

HER2(ERBB2)跨膜区（TMD）突变早已被证实存在于肺腺癌中，但是他们的突变频率及临床意义仍然未知。

方法：

我们利用混合捕获的方法，前瞻性分析了例为了确定个体治疗方案而进行全基因组分析的肺腺癌患者。

结果：

我们发现有15例（0.18%）肺腺癌存在HER2TMD突变在氨基酸残基或。这其中包括11例VD/E突变，2例HER2GD突变，1例HER2VE/GR突变以及1例HER2V_VE插入。相比之下，HER2激酶结构域（KD）突变，大多数为第20号外显子插入，存在于3.2%（/）的病例之中。79%的HER2TMD突变患者为女性，其中9人有显著的吸烟史，5人从不吸烟，3人曾轻度吸烟。HER2TMD突变可以与HER2KD突变及其他肺腺癌致癌因素相互排斥。HER2TMD突变患者中只有2例（13%）伴有HER2扩增。HER2TMD的磁共振成像分析显示，在VG位置突变的具有强机性残基的谷氨酸（E）、天冬氨酸（D）和精氨酸（R）可稳定HER2的同源及异源二聚体的活性结构。3例患者在治疗中使用了阿法替尼，最终全部发生了临床进展，其中2例含有HER2VE突变，1例具有HER2VE/GR双突变（敏感时间14个月）。HER2TMD突变（V和G）被发现在其他非小细胞肺癌中，而类似TMD的突变也见于表皮生长因子、HER3和HER4之中。

结论：

这项研究扩展了关于HER2TMD区突变的知识，包括肺腺癌和其他潜在恶性肿瘤之中。CGP能够检测各种不同的HER2的变化，包括HER2TMD突变，应广泛使用于所有可能受益于HER2靶向治疗的病人。

高雨歌信涛

：含有BRAF基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者临床特点研究。队列BRAFEXPLOREGFPC02-14

背景：

BRAF（v-Raf小鼠肉瘤病毒致癌基因同源基因B）突变是非小细胞肺癌的一个罕见致癌因素（2%），一些被管理的包括临床试验中的病例（pts）曾被报道。

目的：

探讨其临床特点及这些患者在现实中的管理。

方法：

收集年1月至年12月带有BRAF突变的非小细胞肺癌pts并总结其人口统计学、临床特点、危险因素、无进展生存期（PFS）、整体生存期（OS）、进展模式和治疗方法，根据BRAF突变（VE相对其他）进行子群分析。

结果：

在24个中心招募的59名患者中：34男性（57.6%）；年龄64.5±14.5岁；诊断时PS评分0/1：82%；近期/曾经吸烟者：23（40.3%）/18（32.6%）；腺癌：93%；诊断时疾病分期4/3/2-1：77%/16%/7%；BRAFVE：81%；联合突变EGFRn=2，ALKn=2。IV期结局（n=44）：一线治疗：化疗61.9%，化疗+放疗9.5%，单独放疗2.4%，最佳支持治疗（BSC）11.9%，抗BRAF治疗14.2%，治疗有效率与一线治疗PFS分别为51.7%及8.7月（CI6.4；15.2），二线治疗（n=21）：化疗66.7%，抗BRAF治疗23.8%，BSC9.5%，二线治疗有效率及PFS分别为35.3%及4.8月（CI2.7；10.3）；2年OS58.5%（CI：45.8；74.8）。17例pts使用了BRAF抑制剂。包含VE的IV期BRAF患者（n=32）无显著差异。

结论：

这项研究显示，大部分具有BRAF突变的NSCLC患者为男性、吸烟者，且相对于无突变的NSCLC患者的预后更好。

高雨歌信涛

：一线治疗中司美替尼联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的阶段研究。

背景：

司美替尼（ADZ，ARRY-）是一种口服，强效，具有高度选择性，半衰期短的变构MEK1/2抑制剂。第二阶段试验已经证明其在KRAS突变的非小细胞肺癌pts的二线治疗中具有临床效果。

方法：

第一阶段研究，随机、多中心招募pts分成剂量选择组，分别为司美替尼（50[sel50],75[sel75]or[sel]mgBIDPO）加标准剂量的吉西他滨（gem）或培美曲赛（pem）加顺铂（cis）或卡铂（carb）。扩大组由3-6个可评估pts，和可选的扩展组（n≤12）以进一步评估安全性。评定每一个给药方案的安全性、耐受性、药代动力学（PK）及疗效，选择出推荐剂量进行二期实验。

结果：

共55名pts接受治疗，（其中26女性，中位年龄62岁，38例腺癌，13例鳞癌）分成7组：C1/C3sel50/75+gem+cis,n=3/7;C2sel50+gem+carb,n=9;C4/5/7sel50/75/+pem+carb,n=3/6/12;C6sel75+pem+cis,n=15。司美替尼中位暴露数为84天（范围4-）。最常见的不良反应为疲劳、腹泻、恶心与呕吐。55%的pts出现3级以上不良反应。剂量限制毒性：C2/G4血小板减少症/鼻出血，G4贫血，G3嗜睡，C7/G4发热性中性粒细胞减少。9名pts在实验过程中死亡，但没有证据表明与使用司美替尼有关。

SelumetinibPK与联合治疗相似。在这55例接受治疗的患者中，有11例（20%）被证实治疗部分有效，9例（16%）有待证实，21例（38%）病情平稳（≥6周）。

结论：

在一线治疗中，RP2Ds方案推荐为司美替尼75mgBID，标准剂量培美曲赛+卡铂或培美曲赛+顺铂。RP2Ds并未规定吉西他滨治疗方案。在所有队列中均可观察到其初步抗肿瘤活性。我们非常感谢StuartHossackofCovance提供的分析数据及药代动力学数据。

高雨歌信涛

1：在KRAS突变（KM）肺腺癌（LA）中，id1和id3基因提示预后较差。基因沉默可以减少肝脏转移（LM）并提高存活率。

背景：

id1和id3基因与肺腺癌的肝脏转移相关而被认为预后差的因素之一。KRAS突变者较易转移，预后较差。在此我们研究id基因与KRAS突变肺腺癌肝转移（LM）之间的关系。

方法：

对例肺腺癌患者进行研究，根据KRAS基因状态评估id1和id3基因mRNA水平对生存质量的影响。在KRAS突变人类肺腺癌肿瘤细胞系中，H-TGL-用于解释id1和id3基因对肿瘤细胞增殖和迁移的影响。利用向免疫功能低下的小鼠脾内注射肿瘤细胞制造肺腺癌肝脏转移模型。shRNA沉默用于确定id基因的影响。两组小鼠分别接种shRNAId1和shRNAId1Id3肿瘤细胞，成为野生（WT）细胞系。利用FDG-PET监测肝脏转移情况。同时研究肿瘤细胞基因型与动物总生存期（OS）之间的关系。

结果：

在非野生型KRAS突变患者中，id1与id3mRNA水平高者OS较短（分别为p=0.02，p=0.03）在体外，Id1和Id1/Id3基因沉默的细胞增殖率为20.1%CI95%（0.17，0.23）和31%CI95%（0.，0.37），相比之下WT细胞系为60.1%CI95%（0.54，0.67）（p＜0.）。肿瘤细胞转移率也从WT细胞22.1%CI95%（16.7,27.4）下降到id1沉默细胞1.88%CI95%和id1/id3沉默细胞0.29%CI95%（0.03,0.55）（p＜0.）。SUVmax50值也表明，相比较小鼠接种WT细胞1.86[SD0.51，CI95%（1，2.49）]，接种shid1细胞和shid1/shid3细胞的转移率均有所下降，分别为CI95%（0.66，0.76）]，[0.71CI95%（0.62，0.81）]（p＜0.）。除此之外，这些小鼠出现了明显转移时间延迟，生存时间延长，分别为61天和46天CI95%（59.21，62.79），而WT组则为28天（p＜0.01）。

结论：

在KRAS突变肺腺癌患者中，id1和id3mRNA水平增高提示OS较短。在体内模型中，Id1和id/id3沉默能够使肿瘤细胞下降并延迟肝脏转移的发生。

高雨歌信涛

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